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    mTOR spiegato: Comprendere la via di segnalazione mTOR

    mTOR spiegato: Comprendere la via di segnalazione mTOR
    30 aprile 2023 Vitality Pro

    mTOR spiegato: Comprendere la via di segnalazione mTOR

    Ogni cellula del nostro corpo ha una varietà di parti e componenti in movimento, ognuna delle quali ha ruoli e meccanismi specifici. Se una di queste parti è disregolata o non funziona in modo ottimale, può influire negativamente sulla cellula.

    Sono state condotte molte ricerche sulle vie di segnalazione mTOR. Le ricerche in corso rivelano ulteriori dettagli su questi meccanismi e sulle proteine che regolano la crescita, la sopravvivenza e l'apoptosi (morte cellulare) delle cellule.

    Un gruppo di ricercatori della Brigham Young University ha lavorato per cinque anni per comprendere i ruoli e le funzioni del bersaglio meccanicistico della rapamicina, in breve mTOR. L'obiettivo di questo studio era valutare come la sua funzione potesse essere utilizzata per sviluppare terapie contro il cancro, trattare malattie e trovare modi per ottimizzare la funzione cellulare.

    Nello studio pubblicato su Nature Communications, i ricercatori hanno valutato come vengono assemblati i complessi mTOR. Hanno scoperto che in una cellula le proteine lavorano in complessi con altre. In questo caso, mTOR è costituito da subunità chiamate Raptor e mLST8, proteine che aiutano a stabilizzare il bersaglio meccanico della rapamicina. Proteine come queste formano forme tridimensionali specifiche e il modo in cui si ripiegano in queste forme può influenzare le loro funzioni.

    In molti casi, una macchina cellulare chiamata chaperonina è necessaria per garantire che le proteine si ripieghino nelle loro forme specifiche per il corretto funzionamento. Nel caso di mTOR, la chaperonina CCT è necessaria per ripiegare Raptor e mLST8 e aiutarli ad assemblarsi con mTOR.

    Questo ripiegamento è normalmente un fattore positivo. Tuttavia, nel caso di malattie come il cancro o il diabete, mTOR può funzionare in modo irregolare e incontrollabile. I ricercatori della Brigham Young ritengono che se si può inibire il ripiegamento di mLST8 da parte di CCT, la progressione del cancro può essere rallentata o addirittura arrestata.

    Su scala più ampia, mTOR è un processo cellulare essenziale che segnala la crescita delle cellule attraverso la creazione di nuove proteine, che analizzeremo più in dettaglio di seguito.

    Disregolazione della via di segnalazione mTOR

    Come già detto, mTOR svolge un ruolo critico nell'attivazione dei geni che controllano la crescita cellulare. Ciò significa che qualsiasi difetto o disregolazione della via di segnalazione di mTOR può portare allo sviluppo di malattie. Queste possono variare in termini di gravità, dall'acne al cancro e al diabete mellito di tipo II. Alcuni geni attivati da mTORC1 e mTORC2 possono impedire la morte delle cellule e migliorare l'assorbimento dei nutrienti, causando la crescita incontrollata di cellule associate a neoplasie.

    Quando la via mTOR è attivata in modo eccessivo, si ritiene che sia anche una delle cause primarie dell'ipertrofia cardiaca: un fattore di rischio chiave per le malattie cardiovascolari e la mortalità legata al cuore. Inoltre, mTOR svolge un ruolo essenziale nel processo di invecchiamento. Il suo ruolo nella risposta immunitaria e nella senescenza cellulare gli permette di regolare una serie di fattori che riguardano la salute e la longevità umana.

    L'mTOR è buono o cattivo?

    mTOR e la via di segnalazione mTOR sono essenziali per lo sviluppo, la salute e la longevità dell'uomo.

    Questo studio del 2019 rileva che mTOR è un regolatore centrale della durata della vita umana e dell'invecchiamento. Come discusso in precedenza, quando funziona correttamente promuove anche il metabolismo cellulare ottimale e la creazione di cellule muscolari.

    Tuttavia, quando mTOR funziona in modo disfunzionale, può avere un impatto negativo sulla durata della vita e sui risultati della salute umana. Uno studio pubblicato su Nature Genetics ha messo in relazione alti livelli di attività mTOR disregolata con una serie di sindromi da amartoma, tra cui le sindromi da amartoma legate a PTEN, la sindrome di Peutz-Jeghers e il complesso della sclerosi tuberosa.

    Un altro recente studio del 2021 rileva che la disregolazione di mTOR è coinvolta in uno spettro di malattie legate all'età, tra cui il diabete di tipo II, il cancro e le malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer e la demenza.

    Attivazione di mTOR - Cosa attiva mTOR?

    L'mTOR è attivato da una serie di aminoacidi diversi e dall'ormone insulina. Il testosterone può attivare mTOR in una certa misura, secondo uno studio pubblicato su Medicine and Science in Sports and Exercise.

    Inoltre, mTOR può essere attivato dalle proteine, in particolare se sono ricche di leucina. Anche il consumo di calorie e carboidrati in eccesso è un fattore attivante, così come l'esercizio fisico, che attiva mTOR nei muscoli, nel cervello e nel cuore. Altri attivatori sono l'IGF-1, la grelina , l'ormone che stimola l'appetito, la leptina, l'ormone che immagazzina il grasso, gli ormoni tiroidei e l'Interleuchina-6.

    mTOR e autofagia

    mTOR svolge un ruolo cruciale nella regolazione dell'autofagia, come conferma uno studio pubblicato sul Journal of Clinical Investigation. Uno dei suoi due complessi di segnalazione chiave, mTORC1, promuove il metabolismo cellulare anabolico, fornendo tutti i componenti necessari alla crescita cellulare.

    La mTORC1 si basa su una serie di reti di segnalazione e di stimoli per promuovere la sintesi di lipidi e proteine e per abbassare la regolazione dei processi catabolici come l'autofagia a livello trascrizionale e post-traslazionale.

    A livello pratico, si ritiene che la regolazione dell'autofagia mediante inibitori di mTOR sia promettente per le terapie di diverse malattie. Tra queste, il diabete, il cancro e le malattie neurodegenerative.

    Inibitori di mTOR

    Gli inibitori della via mTOR vengono somministrati principalmente come farmaci immunosoppressori per prevenire il rigetto dei trapianti d'organo e possono essere somministrati anche nelle terapie per i pazienti oncologici. Questi farmaci includono Rapamune, Prograf, Advagraf, Torisel, Afinitor e Zortress.

     

    Alcuni studi su cellule isolate hanno scoperto anche altri composti che inibiscono la via di mTOR. Le pratiche di restrizione proteica e calorica, come il digiuno intermittente, sono in grado di inibire mTOR e l'esercizio fisico può inibire mTOR nel fegato e nelle cellule adipose. Farmaci come la metformina, comunemente somministrata ai pazienti affetti da diabete di tipo II, sono stati utilizzati in esperimenti per sopprimere la proliferazione delle cellule tumorali, grazie alla loro capacità di abbassare la segnalazione di mTOR, secondo uno studio pubblicato sulla rivista Biochemistry.

    Integratori per la regolazione di mTOR

    Esistono molti integratori in grado di regolare la segnalazione e l'attivazione di mTOR in caso di disregolazione. Tra le opzioni più studiate ed efficaci vi sono:

    Esistono molti integratori in grado di regolare la segnalazione e l'attivazione di mTOR in caso di disregolazione. Tra le opzioni più studiate ed efficaci vi sono:

    NAC

    Uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo condotto nel 2012 ha rilevato che la N-acetilcisteina, o NAC, può ridurre l'attività della malattia bloccando l'mTOR nelle cellule T dei pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico, una patologia autoimmune.

    Resveratrolo

    Un altro studio pubblicato sul Journal of Biological Chemistry ha rilevato che il resveratrolo, un composto presente nell'uva e nel vino rosso, può inibire la segnalazione di mTOR promuovendo le interazioni tra mTOR e DEPTOR. Inoltre, il resveratrolo offre potenti proprietà antinfiammatorie, antiossidanti e neuroprotettive.

    Curcumina

    È stato dimostrato che la curcumina, un composto primario della curcuma, inibisce le vie di segnalazione mTOR nelle cellule tumorali. Gli studi suggeriscono che l'integratore svolge la sua attività antitumorale bloccando queste vie nelle cellule tumorali, inibendone così la crescita e la proliferazione.

    Fisetina

    La fisetina può regolare l'obesità, una condizione associata a molti esiti negativi per la salute, tra cui malattie cardiovascolari, cancro e diabete di tipo II. Secondo uno studio pubblicato sul Journal of Nutritional Biochemistry, la fisetina regola l'obesità agendo sulla segnalazione mTORC1.

    Oltre alle sue proprietà antiossidative e antinfiammatorie, la fisetina ha dimostrato di inibire l'adipogenesi - la creazione di nuovo tessuto adiposo - e l'accumulo di depositi di grasso intracellulare. Ciò avviene regolando la segnalazione della via mTORC1 e sopprimendo la fosforilazione di Akt, S6K1 e mTORC1 nel tessuto adiposo.

    Quercetina

    Uno studio del 2013 ha rilevato che la quercetina, un bioflavonoide abbondantemente presente in una serie di alimenti vegetali e integratori, può inibire la via di segnalazione mTOR, spesso iperattivata nei casi di cancro. Le azioni della quercetina sono state suggerite come strumento per il trattamento dei tumori e di altre malattie associate alla disregolazione di mTOR.

    Cardo mariano e silimarina

    Anche il cardo mariano e il suo composto principale, la silimarina, hanno dimostrato in alcuni studi di inibire la progressione del ciclo cellulare e l'attività di mTOR nelle cellule T umane attivate. Uno studio pubblicato sulla rivista Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology suggerisce che le azioni della silimarina potrebbero avere un grande potenziale nel trattamento delle condizioni autoimmuni e nell'aumento delle percentuali di successo delle procedure di trapianto.

    Acidi grassi Omega-3

    In uno studio del 2014 pubblicato sulla rivista Oncogene, i ricercatori hanno scoperto che gli acidi grassi polinsaturi omega-3 prevengono lo sviluppo e la progressione del tumore mammario agendo sulle vie mTORC1 e mTORC2.

    Lo studio ha rilevato che nelle linee cellulari di cancro al seno, i PUFA n-3 (acidi grassi omega-3) hanno soppresso "rapidamente ed efficacemente" i complessi mTOR e la loro segnalazione. In questo modo, inibiscono la proliferazione delle cellule tumorali e l'angiogenesi, favorendo al contempo l'apoptosi delle cellule naturali.

    Tè verde ed EGCG

    Diversi studi hanno rilevato che il tè verde e uno dei suoi costituenti principali, l'epigallocatechina gallato (EGCG), sono efficaci inibitori della via mTOR. Uno studio pubblicato su Biochemical and Biophysical Research Communications ha rilevato che l'EGCG inibisce sia la fosfoinositide-3-chinasi che la via mTOR, contribuendo a spiegare le sue potenti proprietà antitumorali.

    Un'altra ricerca pubblicata su Anticancer Agents Med Chem ha evidenziato la capacità dell'EGCG di inibire l'mTOR, insieme ad altri prodotti naturali come la caffeina, la curcumina e il resveratrolo.

    mTOR in breve

    Quando funziona in modo ottimale, la via di segnalazione mTOR è un processo essenziale per promuovere la crescita e lo sviluppo muscolare e la normale funzione cellulare, l'apoptosi e l'autofagia. Tuttavia, la disfunzione di questa via può dare origine a una serie di malattie, tra cui vari tipi di cancro, condizioni neurodegenerative e malattie autoimmuni.

    Oltre ai comuni farmaci immunosoppressori, integratori come la N-acetilcisteina, il resveratrolo, la curcumina, la fisetina, la quercetina, la silimarina, gli omega-3 e l'EGCG hanno dimostrato di contribuire a regolare l'attività di mTOR e a modulare il rischio di sviluppare malattie e condizioni correlate a mTOR che possono essere prevenute.

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